Introducción
El síndrome
de Rett (SR) es un trastorno neurodegenerativo infantil, caracterizado por una
evolución normal inicial con un cuadro clínico característico. Ocurre solo en
niñas y mujeres, la mayoría de los casos son esporádicos y es genéticamente
determinado.
Este
síndrome fue descrito por primera vez por Andreas Rett, en 1966, pediatra de la
Universidad de Viena quien reportó en Alemania casos de niñas que habían
desarrollado regresión mental en edades tempranas de vida; pero el trastorno
fue reconocido en forma generalizada solo después de la publicación de un
segundo artículo en 1983
La evolución
del síndrome de Rett, incluyendo la edad de inicio y la gravedad de los
síntomas, varía de niña a niña. Sin embargo, antes de que los síntomas
comiencen, la niña parece estar creciendo y desarrollándose normalmente. Luego,
aparecen gradualmente síntomas mentales y físicos.
El SR es una
enfermedad desafiante para la mayoría de las familias que afecta. Aunque muchas
de las niñas con el trastorno llegan a vivir más de 40 años, sus vidas
frecuentemente no son fáciles. Muchas de ellas no pueden caminar o hablar y
tiene que comunicarse con sus ojos. Necesitan educación, dietas, y tratamientos
especiales para sus varios problemas. La mayoría de niñas con el SR no se
pueden cuidar y necesitan a alguien que las cuide el resto de sus vidas.
Incidencia
Afecta a
todas las razas y es la segunda causa más común de retraso mental grave en el
sexo femenino (después del síndrome de Down), y ha sido reportado en más de 40
países en todo el 7mundo. Cuando se incluye el espectro completo del síndrome
tiene una incidencia estimada en la población general de 1 caso por cada 10.000
mujeres; cuando se restringe el tipo clásico, su incidencia es de 1 por cada
15.000 nacimientos de niñas vivas. Estudios epidemiológicos suecos han sugerido
un prevalencia de 1 por 10.000, pero investigaciones más recientes en Noruega e
Italia muestran tazas de 2 por 10.000 .
En la
actualidad, los estudios epidemiológicos de retraso mental indican que existe
una prevalencia en la población infantil de 2-3 %. De ellos en el 30% de los
casos se desconoce su causa y lo consideran idiopático, y en realidad puede ser
la expresión de un SR .
Etiología y Patogenia
En octubre
de 1999, la Dra. R. Amir y Cols. Identificaron el gen responsable de la
enfermedad en la mayoría de los pacientes: aproximadamente el 80% de las
afectadas del SR clásico (SRC) tienen mutaciones de novo en la región
codificante del gen MECP2, que se encuentra en la banda 8 de la región 2 del
brazo largo del cromosoma X (Xq 28). En los pacientes en que no hay esta
mutación, se puede deber a que presentan mutaciones en regiones del gen no
analizadas o que exista otro gen implicado también en la enfermedad .
El gen MECP2
codifica una proteína, la MeCP2, que tiene la función de silenciar otros genes,
que deben dejar de actuar de forma sincronizada para regular el desarrollo del
cerebro. La actuación de ciertos genes, fuera del tiempo que les corresponde,
genera alteraciones en el desarrollo del cerebro . Se ha sugerido que la
inactivación del cromosoma X por los diferentes tipos de mutaciones del gen
MECP2, contribuye a la heterogeneidad fenotípica del SRC y sus variantes .
La hipótesis
tradicionalmente propuesta para explicar el predominio de pacientes de sexo
femenino es la letalidad embriológica o perinatal de la mutación en individuos
del sexo masculino (homocigóticos para los genes del cromosoma X). No obstante,
existen niños con mutaciones en el gen MECP2 que nacen y sobreviven durante un
año o más tiempo. Además, hay que añadir que no se observa una tasa superior de
abortos espontáneos en madres de pacientes con SR, lo cual sería de esperar si
hubiera letalidad embriológica.
Las
mutaciones ocurren en el esperma del padre, en el cromosoma X, por lo que los
hijos varones en su mayoría, son sanos (el padre trasmite el cromosoma Y a los
hijos varones).En algún caso se ha visto que la madre sana era en realidad
portadora, y no se conoce con seguridad por qué no manifestaba ningún síntoma.
El riesgo de
tener otra hija con síndrome de Rett es muy bajo (1%), aunque es importante
realizar un examen genético de los padres para valorar el riesgo de
recurrencia. .
Los estudios
genéticos moleculares más recientes prácticamente descartan que el cromosoma X
este implicado. En la actualidad se ha propuesto la investigación de anomalías
en el brazo corto del cromosoma 11, ya que en el se localizan los genes para el
brain-derived neurotrophic factor, el insulin-like growth factor, el receptor
de dopamina D4 y la tiroxina hidroxilasa .
Clinica
Los aspectos
clínicos más representativos son: regresión psicomotora, movimientos
estereotipados, marcha atáxica y conductas autísticas.
El
desarrollo psicomotor es aparentemente normal hasta el primero o segundo año de
vida cuando se inicia una regresión de las funciones cerebrales manifestadas
por un cuadro demencial, pérdida de las destrezas motoras de las manos asociada
a estereotipias manuales, dispraxia de la marcha y pérdidas de las habilidades
en la comunicación verbal y no verbal. Hay desaceleración del crecimiento
craneal que origina microcefalia y puede asociarse con episodios de
hiperventilación, aerofagia, y crisis epilépticas.
Es el único
síndrome específico incluido en el DSM-IV y el CIE-10 entre los trastornos
generalizados del desarrollo con lo cual se nos da a entender que se trata de
una entidad bien definida
Las
manifestaciones clínicas del síndrome se pueden agrupar cuando menos en 12
categorías de fenomenología clínica neurológica, que indican áreas específicas
de alteración del SNC y periférico para esta enfermedad:
a) disfunción
corticosubcortical fronto-temporo-parietal y del sistema lúndico bilateral,
b)
disfunción de los ganglios básales o sus conexiones,
c) disfunción del sistema
reticular del tallo cerebral,
d) disfunción del sistema reticular y del sistema
límbico,
e) disfunción bioeléctrica paroxística corticosubcortical con
expresión clínica,
f) disfunción neuronopática y/o de neuropatía periférica,
g)
complicaciones esqueléticas tónico posturales,
h) disfunción seudobulbar,
i)
disfunción autonómica,
j) disfunción de la sensibilidad al dolor. Este
agrupamiento facilita su diagnóstico y atención integral.
En la
evolución de los diferentes signos y síntomas alternan fases de mayor y menor
progresión, con ligeros matices diferenciales de una a otra niña, aún sin
perder el aire “familiar” que les proporciona el compartir los criterios
admitidos por unanimidad; se establecen inicialmente cuatro estadios evolutivos
que se mantienen con pequeñas modificaciones y algunos puntos añadidos, fruto
de las observaciones de los últimos años.
En el estadio
I, la edad de comienzo se adelanta a los 5 meses, como punto añadido,
aunque esta precisión es difícil de discernir; no ocurre así en lo concerniente
al retraso postural temprano y el desarrollo psicomotor disociado. Se precisa
también, en el sistema original, el retraso en el desarrollo en lugar de la
detención del mismo, como se contemplaba en la descripción de los estadios en
1986 y se señala la poca anormalidad significativa de este retraso, con la
salvedad del SRC, fenotipo III.
En el estadio
II se limita la duración del deterioro rápido a 1 año aproximadamente,
período, a veces, difícil de aprehender, y se puntualiza, en los puntos añadidos,
la pérdida de los logros adquiridos; se señala también la presencia del
contacto ocular y, en algunos casos de SRC, de crisis epilépticas; ambos
hallazgos no se presentan en los estadios de 1986.
En el estadio
III –matiza el comienzo al final del estadio II– se señala el comienzo
de alguna restitución comunicativa, difícil de apreciar, y no se vislumbra la
frecuencia de la epilepsia, que es un hecho incontestable en un alto porcentaje
de SR. En los puntos añadidos expone el wake-up observado en
algunos SR, y las niñas que no han adquirido la marcha autónoma a los 10 años
pasan al estadio IV-B. Algunas pacientes mantienen la deambulación durante
décadas. Es en este estadio en el que algunas niñas presentan una cierta
mejoría en la comunicación, probablemente más aparente que real, en la mayoría;
pronuncian algunas de las palabras que habían aprendido antes de la regresión,
aunque es difícil pronunciarse sobre si tienen sentido propositivo o las dicen
al libre albedrío; también se puede observar que cogen algunas cosas pequeñas,
que tiran o manosean, como si las sobaran- lo que denominamos “vehicular” las
estereotipias -; si son chucherías, patatas fritas o golosinas se las llevan a
la boca.
En el estadio
IV se matiza también el inicio de la terminación del estadio III. Se
denomina el estadio IV-A el de las niñas andadoras previas que pierden la
deambulación y pasan a la silla de ruedas, y estadio IV-B – como hemos expuesto
anteriormente-, a las que a los 10 años no han conseguido andar y han mostrado
siempre dependencia a la silla de ruedas. No se precisan algunos aspectos
reseñados en 1986, como la afectación motora, habitualmente mixta, con signos
piramidales y extrapiramidales, y la importancia de los trastornos tróficos y
vasomotores que comienzan a manifestarse en el estadio III.
Se ha
insistido en la necesidad de diferenciar las crisis epilépticas de otros
fenómenos acaecidos en el SR – gritos, sacudidas, contracturas, mirada fija,
apnea, paroxismos distónicos- , que pueden tomarse equivocadamente como
epilépticos. La evolución de las crisis es muy variable, inicialmente se estimó
que la evolución era benigna con fácil control terapéutico, mientras que en la
actualidad se admite que el 30 – 50% de las niñas afectadas presentan un pobre
control crítico o crisis fármacoresistente. La tipología crítica es muy
variable; se han descrito crisis tónicas generalizadas, tonicoclónicas
generalizadas, parciales complejas, parciales simples, ausencias atípicas,
crisis mioclónicas, crisis atónicas, y epilepsia fotosensible. Las crisis
pueden presentarse tanto en vigilia como en el sueño, aunque tiene tendencia a
desencadenarse al despertar, y con menor frecuencia en el adormecimiento. Las
crisis nocturnas pueden contribuir al aparente incremento de las muertes súbitas
ocurridas durante el sueño.
La
incidencia de muerte súbita en el recién nacido es mayor que en la población
general y se ha postulado la baja frecuencia cardiaca de estas niñas como otra
causa relacionada. Esta característica es propia de estadios avanzados del SR,
con intervalos QT del ECG prolongados. No esta todavía claro si los trastornos
del ritmo cardíaco son un efecto directo del genotipo o de las manifestaciones
de la afectación SNC en el SR .
Muchas niñas
muestran también problemas conductuales y emocionales, incluyendo ansiedad,
bajo estado anímico y conducta auto agresiva.
En
un tercio de los casos, la muerte acontece durante los primeros 20 años de
vida, sobretodo durante la noche, no esta relacionada con crisis epilépticas,
y, por ahora, no existe una explicación .
Diagnóstico
El
diagnóstico suele ser difícil, ya que comparte características con varias
enfermedades psiquiátricas y degenerativas .
El
diagnóstico del SR se lleva a cabo por la observación y la valoración clínica,
al no existir un marcador bioquímico, morfológico, neurofisiológico,
citogenético o molecular que facilite la determinación del síndrome . Debe
sospecharse en pacientes del sexo femenino, con diagnóstico de parálisis
cerebral infantil o retardo mental idiopático al apoyarse en criterios
establecidos internacionalmente en 1988 que incluyen criterios necesarios,
complementarios y componentes de exclusión (anexo 2) ). Se
considera que los primeros tienen que presentarse obligatoriamente, los
segundos pueden presentarse o ausentarse y la presencia de uno o más de los
terceros excluye el diagnóstico.
Entre estos
criterios se encuentran algunas discinesias como la distonía, las estereotipias
manuales y la apraxia de la marcha. Sin embargo, puede haber otras discinesias
que no estén bien descriptas como los movimientos estereotipados del tronco, la
cabeza o los miembros inferiores, temblor, corea, mioclónias, rigidez y
anomalías de la marcha .Las crisis epilépticas parciales
complejas se distinguen de las estereotipias porque en las crisis epilépticas
parciales se da un cierto grado de trastorno de conciencia y, además, es
evidente una clara actividad encefalográfica paroxística durante los
episodios .
Cuando se
cumplen con todas los criterios necesarios se denomina Clásico, y
cuando se reúne la mayoría de los criterios, pero difiere del clásico por el
inicio, los síntomas iniciales, las manifestaciones clínicas más alternadas o
incompletas, se denomina síndrome de Rett atípico o sus
variantes (anexo 3)
Se
establecieron tres subgrupos o fenotipos clínicos del SRC: Fenotipo I o SRC
ambulante, fenotipo II o SRC ambulante transitorio, y fenotipo III o SRC no
ambulante .
En las
formas atípicas aparecen más tarde las estereotipias, así como la edad de
adquisición y pérdida de la sedestación, deambulación y prensión, y también la
edad en la que se realiza el diagnóstico. El porcentaje de pacientes que
desarrollan lenguaje y que no presentan retraso del crecimiento es más alto en
las formas típicas. Como era de esperar, en las formas atípicas el porcentaje
de pacientes que conservan la prensión y andan por sí solas comparativamente es
más elevado .
Hagberg y
col describieron 5 tipos de variantes:
·
Forma con epilepsia precoz:
estas pacientes, aunque cumplan con los criterios del SRC, inician los síntomas
antes de los 6 meses de edad y la presentación clínica inicial esta dominada
por las crisis epilépticas.
·
Forma congénita: en esta forma
nunca se experimento un período de normalidad en el desarrollo psicomotor,
aunque las pacientes cumplan los criterios del SRC.
·
Forma de regresión tardía: la
regresión del desarrollo psicomotor se manifiesta más tarde (generalmente
después de los 4 años) y de forma más insidiosa.
·
Forma frustre: el curso
clínico es más leve, incompleto y prolongado. La regresión se produce
habitualmente entre el primer y el tercer año de vida, pero no es tan grave
como el SRC, llegando a la pubertad con el cuadro clínico completo. El uso de
las manos puede estar preservado y las estereotipias pueden ser mínimas o atípicas.
Generalmente no presentan microcefalia ni baja estatura. Esta es la variante
del SR más frecuente.
·
Forma con conservación del
lenguaje: estas pacientes, tras la fase de regresión, consiguen pronunciar
palabras que habían aprendido antes de manifestarse la enfermedad.
·
Otras variantes posibles:
·
SR provisional o
potencial: se trata de niñas pequeñas, entre uno y tres años, con retraso
psicomotor inexplicado y/o pérdida de las habilidades funcionales,
particularmente logros manuales adquiridos.
·
Variante casos
familiares atípicos: existen familias con mas de dos miembros potenciales
candidatos a SR que muestran marcadas diferencias en las desviaciones del
desarrollo entre ellos; uno de los miembros tiene un SRC y el/los otro/s pueden
presentar patrones conductuales autistas, retraso mental o ambos.
·
Variante variabilidad gemelos
monocigotos: con o sin concordancia fenotípica entre ellos.
Los casos
descritos en la literatura de niños con SR corresponden a varones con un
cariotipo 47 XYY y en hermanos de niñas con SR familiar, que provoca
frecuentemente encefalopatías letales en la infancia. Excepcionalmente, el SR
en niños puede manifestarse como una encefalopatía no letal con un curso
semejante al del sexo femenino .
Además de
los criterios clínicos ya establecidos, se ha informado de anormalidades óseas,
estas incluyen menor tamaño del 4 o 5 metacarpiano, 4 metatarsiano corto,
cubito corto, y pie pequeño. También se describen alteraciones estructurales
por resonancia magnética del cráneo, como incremento del grosor del diploe,
probablemente por disminución del volumen del tejido cerebral, reducción del
tamaño del hipocampo, atrofia moderada y severa de ambos lóbulos temporales,
así como imagen hipointensa en sustancia negra y globos pálidos .
Diagnóstico Diferencial
No sorprende
que en el proceso diagnóstico de estas niñas suela plantearse la duda respecto
a los otros trastornos del grupo incluidas en el DSM. Las alteraciones precoses
de la interacción social evocan el autismo infantil. El trastorno desintegrador
infantil comienza entre los 2 y los 10 años de edad en un niño hasta entonces
normal (4, 10). Podría decirse que se trata de un trastorno
autista de inicio tardío. Se recomienda la prueba de Bo Olsson en el
diagnóstico diferencial entre autismo de Kanner y SR (13). La
enfermedad de Asperger se caracteriza por el fallo en el uso pragmático del
lenguaje, aunque no muestra retraso grave del desarrollo cognitivo, ni del
lenguaje verbal en la esfera formal. Por otra parte, todos estos trastornos son
más frecuentes en varones, y en ninguno de ellos se observa disminución del PC,
ataxia, apraxia, estereotipias manuales, bruxismo, ni el patrón ventilatorio
característico del SR.
El deterioro
cognitivo siempre forma parte de este síndrome. De hecho, las niñas con SR
parecen tener un patrón cognitivo similar al de las niñas con retraso mental
profundo sin SR pero manifiestan menos conductas comunicativas. Por lo tanto el
retraso mental es otro diagnóstico diferencial.
Aunque en el
SR se observa la pérdida de funciones entre el primer y el quinto año de vida,
después se advierte una estabilización, circunstancia que lo diferencia de la
mayor parte de las enfermedades neurodegenerativas de la niñez. El SR también
debe diferenciarse de las enfermedades secuelares a una agresión pre, peri o
postnatal del SNC y de las debidas a otras enfermedades genéticas.
Otros
diagnósticos diferenciales incluyen al síndrome de Angelman en el cual no hay
pérdida de habilidades, sino un retardo simple y una proporción sexual
inespecífica, y el síndrome de Prader – Willi en el cual hay ausencia de
microcefalia y presencia de un retardo mental leve.
Pronostico
Podemos
decir que cuanto más precoz es la aparición de los signos clínicos, más grave
son las formas clínicas.
Un
dato pronostico de gran importancia es que la epilepsia padecida por estas
pacientes, incluso cuando es rebelde a los fármacos antiepilépticos, no
interfiere en la conservación de la deambulación autónoma .
Aunque
se conoce poco sobre las expectativas de vida, se cree que una joven con SR,
tiene alrededor del 95% de oportunidad de sobrepasar los 25 años de edad.
Tratamiento
En
cuanto al aspecto relativo al tratamiento, no existe cura para el SR. Hoy en
día el tratamiento del trastorno es sintomático y de apoyo, requiriendo un
esquema multidisciplinario.
Pueden
requerirse medicamentos para controlar las irregularidades respiratorias y las
dificultades motoras, y se pueden utilizar drogas antiepilépticas para
controlar las convulsiones. Los anticonvulsivantes más conocidos son:
Carbamacepina, Acido Valproico y Fenobarbital. La epilepsia solo se muestra
largos años resistentes a los fármacos en un tercio de los casos.
Las frecuentes
anomalías del sueño con despertares y risa convulsiva pueden ser mejoradas con
melatonina, según un ensayo reciente que precisa replicación.
Debe haber
supervisión regular para la escoliosis y las posibles anormalidades del
corazón. Algunos niños pueden requerir equipos y ayuda especial, tales como
soportes para detener la escoliosis, férulas, tirantes o tablillas para
modificar los movimientos de las manos, para tratar los “pies de bailarina”,
etc. El tratamiento ortésico o quirúrgico de la escoliosis puede conseguir que
esta no llegue a causar graves dificultades respiratorias.
Los
programas alimenticios evitan la desnutrición, el aumento de peso y los
disturbios del crecimiento. El manejo del estreñimiento se maneja con la
ingesta de fluidos, una dieta rica en fibras y la realización de ejercicios. Es
importante evitar el uso prolongado de laxantes, supositorios o enemas.
La terapia
ocupacional (en la cual los terapistas ayudan a las niñas a desarrollar las
capacidades necesarias para realizar actividades autónomas, por ejemplo,
vestirse, alimentarse y realizar labores artísticas o artesanales), la
fisioterapia, la musicoterapia y la hidroterapia pueden prolongar la movilidad
y la calidad de vida de estas pacientes. El tratamiento fisioterapéutico y de
rehabilitación ayuda a mantener las habilidades motoras por el mayor tiempo
posible, mejorando la ataxia, los movimientos involuntarios, la hipertonía y la
apraxia. La musicoterapia constituye un modo alternativo de contacto.
También se
pueden requerir en algunos casos servicios especiales académicos, sociales,
vocacionales, y de ayuda.
El
tratamiento Psicopedagógico tiene como objetivo el mejoramiento de las
capacidades cognitivas
Autores: Natalia Mabel Blanco, Virginia Soledad Manresa, Gisela Jorgelina Mesch, Dr. Mauricio Javier Melgarejo